Après avoir arpenté le pays en cherchant la vérité sur lui-même, Abe Sapien découvre les secrets qu'il traquait en se retrouvant face à face avec un monstre qui a ravagé la moitié de la Floride, et avec une petite fille reliée psychiquement aux pouvoirs les plus anciens de la mythologie d'Hellboy. Abe Sapien est une créature amphibienne au sein du BPRD où officiait Hellboy. Après quelques années passées en tant que membre du Bureau, il reprend sa liberté, et parcourt la Terre au moment où les monstres l'envahissent.